Jurgen published a paper from his postdoc in the labs of Prof. Barbara Bakker (UMCG) and Hans Westerhoff (Molecular Cell Physiology, AIMMS, VU)
What it is about:
To avoid side-effects of drug treatment to healthy cells, drug target selection studies often focus on protein targets that are only found a disease-causing cell. However, many disease-causing cells, like parasites and cancer cells, are biochemically very similar to their host and therefore the number of proteins unique to such cells are scarce.
Nevertheless, due to subtle, quantitative differences between the biochemical reaction networks of disease-causing cell and healthy host cells, a drug can affect the same essential process in one cell-type more than in another. This papers shows a proof-of-principle how quantitative differences in cellular networks can be exploited to selectively hit the disease-causing cells.
In this paper, the authors combined computational and experimental approaches to compare energy metabolism in the causative agent of deadly sleeping sickness, Trypanosoma brucei, with that of human erythrocytes. The computational analysis revealed that inhibitors of the uptake of glucose would affect energy metabolism in T. brucei stronger than in erythrocytes. Computational predictions were validated experimentally in a novel parasite-erythrocytes co-culture system. They furthermore showed that glucose-transport inhibitors killed trypanosomes without killing neurons or liver cells.
This study shows that very promising and selective drug targets can exist outside the realm of the unique proteins and thereby extends the pool of putative, selective drug targets. The important next step is to translate this knowledge to actual drugs: to design and synthesise drug-like molecules that inhibit the glucose transporter of T. brucei and stay active inside the human body. Furthermore, this network-based approach to drug target selection can also be applied to other diseases like cancer and diabetes.
Waar het over gaat:
Diverse ziekten worden veroorzaakt door snel delende ziekteverwekkers in ons lichaam. Voorbeelden zijn infecties met bacteriën en parasieten, maar bijvoorbeeld ook kanker. Bij de zoektocht naar nieuwe medicijnen moeten we er voor zorgen dat de gezonde cellen van de mens niet geraakt worden. Dit is erg lastig naar mate de ziekteverwekker veel overeenkomsten vertoont met de mens.
Er is met een nieuwe methode gezocht naar verschillen tussen een dodelijke parasiet (Trypanosoma brucei die slaapziekte veroorzaakt) en zijn menselijke gastheer en die ook gevonden. Zowel de parasiet als cellen de mens moeten allebei suiker afbreken in een aantal opeenvolgende stappen om er energie uit te halen om in leven te blijven. Hiervoor gebruiken beiden een vrijwel identiek ’machinepark’. Vanwege deze gelijkenis zal een medicijn die een van de machines minder hard laat werken niet alleen deze machines van de parasiet raken maar ook die in de cellen van de mens. Echter, de beide machineparken hebben dan misschien wel dezelfde machines, maar elk van de twee heeft net een andere hoeveelheid machines die nodig zijn voor specifieke onderdelen van de suikerafbraak en ze misschien wel iets aangepast om ze harder te laten werken. Hierdoor zijn er mogelijk andere zwakke plekken in het machinepark van de parasiet dan in dat van de mens
Met bovenstaande in gedachten, is de suikerafbraak in parasiet en bloedcellen van de mens met elkaar vergeleken met behulp van computermodellen die de werking van beide ‘machineparken’ goed kunnen simuleren. Hieruit bleek dat er inderdaad belangrijke verschillen zijn: als men in de computer de machine die de opname van suiker regelt minder hard laat werken bleek dat de parasiet ineens veel langzamer energie ging maken, terwijl dit nauwelijks effect had voor de snelheid van de energieproductie in de menselijke bloedcellen. Een medicijn die de suikeropname verlaagt zou dus alleen de parasiet zonder energie laten zitten en dus weinig bijeffecten geven. Inderdaad, als parasieten en menselijke bloedcellen in het lab bij elkaar worden gestopt en een chemische stof geven die de suikeropname remt lukt het om alleen de parasieten te doden.
Dit werk laat zien dat we op deze manier goedwerkende en veilige doelwitten voor medicijnen tegen ziekteverwekkers kunnen vinden. De volgende stap is om nu echte medicijnen te maken die parasieten op deze manier in het menselijk lichaam kunnen doden. Deze methode is ook toepasbaar op andere ziektes, zoals kanker.
Recent Comments